3D-Bilder zeigen, wie Medikamente gegen Malariaparasiten wirken

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Malaria-Infektionen werden verursacht durch Plasmodium Parasiten, die in den Blutkreislauf gelangen und rote Blutkörperchen zerstören.

Forscher von WEHI aus Melbourne haben nun in Zusammenarbeit mit Merck Sharp & Dohme (MSD) die ersten dreidimensionalen (3D) Bilder aufgenommen, die zeigen, wie die Verbindungen wirken, um die Ausbreitung von Parasiten durch das Blut zu verhindern.

Auf einen Blick

  • Die ersten 3D-Bilder zeigen, wie zwei Malariamittel mit zwei Schlüsselenzymen interagieren, die für Malariaparasiten essentiell sind.
  • Die Strukturen geben Aufschluss darüber, wie diese Verbindungen die Funktion zweier Enzyme blockieren, um den Parasiten daran zu hindern, sich auf seinen Spuren zu replizieren.
  • Die Ergebnisse ebnen den Weg für die Entdeckung neuer Antimalariamittel, die Malariaparasiten wirksam abtöten.

Plasmepsin IX (PMIX) und Plasmepsin X (PMX) sind Enzyme, die von der hergestellt werden Plasmodium Familie von Parasiten, die Schlüsselproteine ​​verarbeiten und aktivieren, die es Parasiten ermöglichen, sich in und aus roten Blutkörperchen zu bewegen. Das Blockieren dieser beiden Enzyme stoppt die Replikation des Parasiten in seinen Bahnen, wodurch der Parasit sich nicht mehr im Blut vermehren kann.

Die WEHI-Forscher Dr. Anthony Hodder, Dr. Janni Christensen (jetzt bei ExpreS2ion Biotechnologies in Dänemark) und Professor Alan Cowman arbeiteten mit Dr. David Olsen und seinem Team bei MSD zusammen, um die weltweit ersten 3D-Bilder zu erstellen, die zeigen, wie die Aktivität von PMIX und PMX blockiert werden kann durch Wechselwirkungen mit wirkstoffähnlichen Molekülen.

In Labormodellen wurde gezeigt, dass die Verbindungen die Funktionen dieser Enzyme hemmen, die den Lebenszyklus des Parasiten blockieren, was zum Absterben des Parasiten führt und eine weitere Übertragung stoppt.

Veröffentlicht in StrukturDie Ergebnisse ermöglichten es den Forschern von WEHI und MSD, fundierte Verbesserungen am Design einer neuen Generation von Verbindungen vorzunehmen, die für den Einsatz im Kampf gegen Malaria entwickelt werden könnten.

Pac-Man-Effekt

Die beiden in der Studie verwendeten Verbindungen namens WM4 und WM382 sind das Ergebnis einer sechsjährigen Zusammenarbeit zwischen WEHI und MSD.

Obwohl bekannt ist, dass die Verbindungen Malariaparasiten abtöten, war wenig darüber bekannt, wie und warum sie wirkten.

Forscher haben nun erstmals die Wechselwirkung zwischen diesen Verbindungen und den Enzymen PMIX und PMX auf molekularer Ebene visualisiert, um zu zeigen, wie sie Malariaparasiten abtöten.

Sie fanden heraus, dass die Verbindungen an das aktive Zentrum beider Enzyme binden.

„PMIX und PMX sind das Äquivalent zu molekularen Scheren und können mit einem Pacman-Spiel verglichen werden, bei dem die Bindungsstelle zum Pacman-Mund wird“, sagte der leitende Forscher Dr. Anthony Hodder.

„Die Enzyme binden im Wesentlichen Verbindungen im Mund des Pacman, was verhindert, dass diese molekularen Scheren andere Proteine ​​​​schneiden, die es Parasiten normalerweise ermöglichen würden, sich frei zwischen roten Blutkörperchen zu bewegen und sie zu infizieren.“

Dieser Link stoppt die Plasmodium Parasiten können infizierte rote Blutkörperchen verlassen und in nicht infizierte rote Blutkörperchen eindringen.

„Mit unseren weltweit ersten 3D-Bildern konnten wir genau zeigen, wie und warum diese Verbindungen PMIX und PMX – oder Pacman – blockieren“, sagte Dr. Hodder.

Revolutionäre Bildgebung

Dr. Janni Christensen sagte, die Ergebnisse wären ohne das australische Synchrotron und die Röntgenkristallographie-Technologie von WEHI nicht möglich gewesen.

„Diese Technologie hat es uns ermöglicht, die ersten 3D-Bilder dieser Enzyme aufzunehmen, die bis zu 100 Millionen Mal vergrößert werden können“, sagte Dr. Christensen.

„Dies in solch exquisiten molekularen Details zu sehen, ermöglichte uns diese bedeutende Entdeckung, die zeigt, wie diese Verbindungen die PMIX- und PMX-Aktivität blockieren und das Wachstum von Parasiten verhindern können.“

Kollaborative Kraft

Professor Alan Cowman, internationaler Malaria-Experte und stellvertretender Direktor von WEHI, sagte, sein Team habe mit dem MSD-Wissenschaftler und US-Teamleiter Dr. David Olsen zusammengearbeitet, um wichtige neue Informationen zu erhalten.

Mehr als 600.000 Menschen sterben jedes Jahr an Malaria, was den dringenden Bedarf an neuen Medikamenten unterstreicht, die anstelle oder in Kombination mit bestehenden Medikamenten verwendet werden können.

Professor Cowman sagte, die 3D-Bilder hätten den Grundstein für die Entdeckung neuer Medikamente gelegt, um Plasmepsine effektiver zu blockieren und die Invasion dieser Malariaparasiten zu verhindern.

„Wenn wir wissen, wie etwas funktioniert, können wir dieses Wissen nutzen, um das Design neuer und noch wirksamerer Verbindungen zu steuern“, sagte er.

„Wir sind jetzt in der Lage, eine neue Klasse von Antimalaria-Verbindungen zu entwickeln, um diese Krankheit zu bekämpfen, die weiterhin eine globale Gesundheitskrise darstellt.“

Die Forschung wurde vom Red Cross Blood Service (Melbourne), dem Wellcome Trust, der Regierung des Staates Victoria, dem National Health and Medical Research Council (NHMRC) und der Australian Cancer Research Foundation unterstützt.

Referenz: Hodder AN, Christensen J, Scally S, et al. Grundlage der Wirkstoffselektivität von Plasmepsin IX und X Hemmung in Plasmodium falciparum und vivax. Struktur. 2022. tun: 10.1016/j.str.2022.03.018

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