Wissenschaftler machen einen Sprung nach vorne für die genetische Sequenzierung

In einem heute veröffentlichten Artikel in Wissenschaftler kommen voranhaben Forscher der Fakultät für Chemie und der Fakultät für Physik und Astronomie der University of California, Irvine, neue Details über ein Schlüsselenzym enthüllt, das die DNA-Sequenzierung ermöglicht. Die Entdeckung ist ein Sprung nach vorn in die Ära der personalisierten Medizin, in der Ärzte Behandlungen auf der Grundlage des Genoms einzelner Patienten entwickeln können.

„Enzyme machen Leben möglich, indem sie chemische Umwandlungen katalysieren, die ein Organismus sonst zu lange dauern würde“, sagte Greg Weiss, UCI-Professor für Chemie und Mitautor der neuen Studie. „Eine der Transformationen, die uns wirklich interessiert, ist essentiell für alles Leben auf dem Planeten – es ist der Prozess, bei dem DNA kopiert und repariert wird.“

Das vom UCI-Team untersuchte Molekül ist ein Enzym namens Taq, ein Name, der von dem Mikroorganismus abgeleitet ist, in dem es zuerst entdeckt wurde. Aquatische Thermoskanne. Das vom UCI-Team untersuchte Molekül ist ein Enzym namens Taq, ein Name, der von dem Mikroorganismus Thermos aquaticus abgeleitet ist, in dem es zuerst entdeckt wurde. Taq repliziert DNA. Die Polymerase-Kettenreaktion, die Technik mit Tausenden von Anwendungen, die von der Forensik bis hin zu PCR-Tests zum Nachweis von COVID-19 reichen, nutzt Taq.

Das UCI-geführte Team stellte fest, dass sich Taq, weil es dabei hilft, neue DNA-Kopien zu erstellen, sich völlig gegensätzlich zu dem verhält, was Wissenschaftler bisher angenommen hatten. Anstatt sich wie eine effiziente, gut geölte Maschine zu verhalten, die ständig Kopien von DNA produziert, verhält sich das Enzym, so Weiss, wie ein blinder Käufer, der durch die Gänge eines Ladens streift und alles, was er sieht, in den Korb wirft.

„Anstatt jedes Stück, das der DNA-Kette hinzugefügt werden soll, sorgfältig auszuwählen, fängt das Enzym Dutzende von Fehlpassungen für jedes erfolgreich hinzugefügte Stück ab“, sagte Weiss. „Wie ein Käufer die Artikel auf einer Einkaufsliste überprüft, testet das Enzym jeden Teil anhand der DNA-Sequenz, die es zu replizieren versucht.“

Es ist allgemein bekannt, dass Taq alles Schlechte zurückweist, das in seinem sprichwörtlichen Einkaufswagen landet – diese Zurückweisung ist schließlich der Schlüssel zum erfolgreichen Duplizieren einer DNA-Sequenz. Überraschend an der neuen Arbeit ist, wie oft Taq die richtige Vorarbeit ablehnt. „Das ist so, als würde ein Käufer ein halbes Dutzend Kisten mit identischen Tomaten nehmen, sie in den Einkaufswagen legen und sie alle testen, wenn nur eine Kiste benötigt wird.“

Die Take-Home-Message: Taq erledigt seine Arbeit viel, viel weniger effizient, als es sein könnte.

Der Befund ist ein Schritt zur Revolutionierung der medizinischen Versorgung, erklärte Philip Collins, Professor an der UCI-Abteilung für Physik und Astronomie und Mitautor der neuen Studie. Wenn Wissenschaftler verstehen, wie Taq funktioniert, können sie tatsächlich besser verstehen, wie genau das sequenzierte Genom einer Person wirklich ist.

„Jeder Mensch hat ein etwas anderes Genom“, sagte Collins, „mit unterschiedlichen Mutationen an verschiedenen Stellen. Einige von ihnen sind für Krankheiten verantwortlich, andere für absolut nichts. Um wirklich zu wissen, ob diese Unterschiede wichtig oder medizinisch sind – richtig Medikamente verschreiben, muss man die Unterschiede genau kennen.“

„Wissenschaftler wissen nicht, wie diese Enzyme ihre Präzision erreichen“, sagte Collins, dessen Labor die nanoskaligen Geräte zur Untersuchung des Verhaltens von Taq entwickelte. „Wie können Sie einem Patienten versichern, dass Sie seine DNA genau sequenziert haben, wenn sie sich vom akzeptierten menschlichen Genom unterscheidet? Hat der Patient wirklich eine seltene Mutation“, fragt Collins, „oder das Enzym hat sie nur einen Fehler gemacht?“

„Diese Arbeit könnte genutzt werden, um verbesserte Versionen von Taq zu entwickeln, die weniger Zeit mit dem Erstellen von DNA-Kopien verschwenden“, sagte Weiss.

Die Auswirkungen der Arbeit machen vor der Medizin nicht halt; Jeder Bereich der Wissenschaft, der auf eine genaue DNA-Sequenzierung angewiesen ist, sollte von einem besseren Verständnis der Funktionsweise von Taq profitieren. Bei der Interpretation von Evolutionsgeschichten beispielsweise anhand alter DNA verlassen sich Wissenschaftler auf Annahmen darüber, wie sich die DNA im Laufe der Zeit verändert, und diese Annahmen beruhen auf einer genauen genetischen Sequenzierung.

„Wir sind in das Jahrhundert der Genomdaten eingetreten“, sagte Collins. „Um die Jahrhundertwende haben wir zum ersten Mal das menschliche Genom enthüllt, und mit diesen neuen Informationen aus der Genomik beginnen wir, Organismen, Arten und die menschliche Geschichte zu verstehen, aber diese genomischen Informationen sind nur nützlich, wenn sie korrekt sind .“

Zu den Co-Autoren dieser Studie gehören Mackenzie Turvey, Ph.D., eine ehemalige UCI-Doktorandin in Physik und Astronomie, und Kristin Gabriel, Ph.D., eine ehemalige UCI-Doktorandin in Molekularbiologie und Biochemie.